Programul vizitei include o întâlnire directă, programată pentru joi, cu Papa Leon al XIV-lea. Aceasta ar fi prima discuție față în față dintre suveranul pontif și un membru al cabinetului american în aproape un an, precedată de o întâlnire privată în mai 2025, când Marco Rubio și JD Vance participaseră la slujba inaugurală a noului papă.
Tensiunile dintre cele două părți au crescut după ce Papa Leon a criticat politicile antiimigrație ale administrației Trump, precum și războiul condus de SUA și Israel împotriva Iranului. În replică, Donald Trump a atacat pontiful pe rețelele de socializare în luna aprilie, descriindu-l drept „groaznic”.
Pe lângă agenda de la Vatican, unde Rubio, care este catolic, urmează să se întâlnească și cu cardinalul Pietro Parolin, vizita cuprinde discuții strategice în Roma. Secretarul de Stat va purta dialoguri cu ministrul de Externe, Antonio Tajani, și cu ministrul Apărării, Guido Crosetto.
Relațiile cu Italia au fost, de asemenea, afectate de declarațiile președintelui Trump referitoare la premierul Giorgia Meloni. Deși anterior a numit-o o „femeie fantastică”, Trump a afirmat ulterior că aceasta „nu mai e aceeași persoană” și că este „șocat” de evoluția ei. Rămâne de stabilit dacă Marco Rubio va fi primit și de către premierul italian în timpul șederii sale.