Cariera sa în Formula 1 a debutat în 1991, participând la 44 de Grand Prix-uri pentru echipe precum Jordan, Minardi, Lotus și Williams. Ulterior, acesta a obținut un succes major în Statele Unite, unde a câștigat două titluri consecutive în Campionatul CART în anii 1997 și 1998.
În anul 2001, viața sa a fost marcată de un accident violent pe circuitul Lausitzring, din Germania, care a dus la amputarea ambelor picioare. În ciuda acestei tragedii, Zanardi a continuat să concureze, orientându-se către paraciclism, unde a câștigat patru medalii de aur și două de argint la Jocurile Paralimpice de la Londra 2012 și Rio 2016.
În iunie 2020, sportivul a fost victima unui nou accident grav în timpul unei curse de handbike în Italia, în urma unei coliziuni cu un camion. Evenimentul i-a cauzat traumatisme faciale severe, necessitating mai multe intervenții chirurgicale complexe.
Premierul Italiei, Giorgia Meloni, a transmis un mesaj în care l-a descris ca fiind „un campion extraordinar și un om capabil să transforme fiecare provocare a vieții într-o lecție de curaj, forță și demnitate”. Familia sa a transmis recunoștința pentru sprijinul primit în aceste momente dificile.